Evaluation of multi-column chromatography processes for the industrial manufacturing of monoclonal antibodies

Évaluation des procédés de chromatographie multi-colonne pour la production industrielle d’anticorps monoclonaux L'industrie biopharmaceutique voit la plupart des thérapies basées sur les anticorps monoclonaux passer du statut de blockbuster à un marché de niche et personnalisé, dans un monde globalisé. Pour poursuivre le développement de nouveaux médicaments, les installations de production existantes et futures doivent accroître leur flexibilité et leur productivité. La chromatographie multi-colonne est l'un des outils potentiels pour y parvenir, comme elle l’a été au cours des dernières décennies pour la pétrochimie et l'industrie alimentaire. En parallèle, l'étape de capture protéine A reste incontournable pour toutes les lignes industrielles de purification grâce à sa spécificité et sa capacité à atteindre facilement un haut niveau de pureté en une seule étape. Ce travail de recherche est une évaluation des procédés de chromatographie multi-colonnes combinés à l'étape de capture protéine A pour augmenter la productivité et l'applicabilité des plateformes de purification actuelles aux activités de production clinique et commerciale. Dans chaque partie du travail, la technologie des colonnes de chromatographie pré-packées a été évalué en tant que facilitateur de procédé multi-colonnes, libérant les équipes opérationnelles des activités de package et des infrastructures associées. Un premier chapitre décrit la traditionnelle revue de la littérature et l'état actuel des connaissances dans le domaine concerné, ainsi qu'une description théorique de la chromatographie en général, et des processus multi-colonnes en particulier. Dans un deuxième chapitre, plusieurs résines protéine A récentes, disponibles sur le marché, ont été comparées dans le cadre de deux procédés multi-colonnes –la chromatographie séquentielle sur plusieurs colonnes (SMCC) et le procédé par Batch Parallèle– et comparées à un procédé traditionnel mono-colonne. Sur la base d'un logiciel de simulation et d'optimisation, les deux processus proposés ont été comparés en termes de gains et de performances. Des recommandations sur la résine et le type de procédé à choisir ont été proposées. Dans un troisième chapitre, l'impact des procédés multi-colonnes sur la qualité et la pureté résultante a été abordé par plusieurs séries d'expériences. L'impact de l'organisation séquentielle d'un processus SMCC a été évalué. L'impact du temps de séjour sur les étapes de lavage et d'élution a également été évalué, afin d'accélérer potentiellement l'étape de capture. Troisièmement, l'impact de la saturation de la résine sur la conception de l'étape de lavage a été évalué. Finalement, des études de cycling ont été réalisées pour détecter si les différents processus multi-colonnes avaient un impact différent sur la durée de vie et les performances de la résine. Dans un quatrième chapitre, un outil de calcul simplifié a été conçu pour proposer un dimensionnement simple des procédés multi-colonnes, tenant mieux compte des contraintes de production de Merck. Cet outil a été utilisé pour évaluer la performance des procédés Batch Parallèle pour deux études de cas. Enfin, dans un chapitre plus exploratoire, l'outil simplifié développé précédemment a été adapté pour évaluer la faisabilité et les contraintes principales des étapes de capture en continu, caractérisées soit par une étape de chargement continu, soit par une étape d'élution continue