Transfert materno-foetal de protéines thérapeutiques par des IgGs modifiées et induction de tolérance immunitaire

Le transfert transplacentaire d’immunoglobulines G (IgG) maternelles, médié par le récepteur Fc néonatal (FcRn), protège le fœtus/nouveau-né contre les infections durant la maturation de son système immunitaire. Cette interface privilégiée entre la mère et l’enfant a été exploitée pour différentes intentions thérapeutiques comme par exemple dans la cadre de la vaccination ; ou au sein de modèles pré-cliniques, lors du remplacement in utero d’enzymes essentielles absentes, ou encore pour modeler les répertoires immunitaires adaptatifs du fœtus, favorisant ainsi le développement d’une tolérance aux protéines du soi.Le but de mon projet de thèse était de déterminer si l’établissement d’une tolérance spécifique pour une protéine du soi, non exprimée par la descendance, pouvait être induite pendant la vie fœtale. C’est par l’intermédiaire d’anticorps spécifiques administrés lors de la grossesse, que cette protéine serait transférée au fœtus, et permettrait d’induire une tolérance immunitaire spécifique et de prévenir l’apparition d’une réponse immunitaire adaptative plus tard dans la vie.L’hémophilie A a été choisie comme modèle clinique pour tester cette hypothèse. Cette maladie hémorragique rare liée au chromosome X est causée par un déficit en facteur VIII (FVIII) pro-coagulant. Les patients hémophiles A développent, selon la gravité de leur pathologie, des saignements spontanés ou provoqués dans les organes internes et les articulations. Afin de prévenir ou de traiter les saignements, des molécules de FVIII substitutives sont fréquemment administrées aux patients. Néanmoins, le problème majeur de ces traitements est le développement d’une réponse immunitaire anti-FVIII, se traduisant par l’apparition d’IgGs inhibitrices de l’activité pro-coagulante du FVIII ; ces IgGs rendent les traitements substitutifs inefficaces. Le développement de la réponse immunitaire anti-FVIII repose en partie sur une absence d’établissement de tolérance centrale et/ou périphérique au FVIII chez les patients.En exploitant la capacité du FcRn à transférer les IgGs maternelles vers le sang fœtal, nous aspirions à favoriser le transfert de FVIII maternel vers la circulation fœtale et ainsi induire une tolérance envers le FVIII thérapeutique. Au cours de mon travail, j’ai généré des anticorps monovalents humains (FabFc) capables de fixer le FVIII humain et de le transférer au sein d’une descendance hémophile A, de manière dépendante au FcRn. Après avoir validé le transfert transplacentaire de molécules thérapeutiques, j’ai étudié si l’exposition aux antigènes du FVIII lors de l’ontogénie des lymphocytes T, favorisait le développement d’une tolérance immunitaire spécifique. Mes résultats ont identifié les paramètres influant le transfert transplacentaire de molécules thérapeutiques ainsi que ceux pouvant impacter l’induction de tolérance immunitaire pendant le stade fœtal. Ce projet de recherche apporte ainsi une preuve de concept sur le transfert efficace d’antigènes via des FabFcs de la circulation maternelle vers la circulation fœtale.