Regulation of physiological and tumoral angiogenesis by the chemerin system

Régulation de l'angiogenèse physiologique et tumorale par le système chémérine L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux préexistants. L'établissement d'un réseau de vaisseaux sanguins fonctionnels est initié par la formation d'un plexus vasculaire primitif, à partir duquel de nouveaux vaisseaux sanguins se développent de manière coordonnée et se ramifient. Les branches de vaisseaux redondantes sont ensuite sélectivement supprimées par régression des vaisseaux, un processus appelé élagage.La chémérine est une protéine multifonctionnelle initialement caractérisée par le laboratoire hôte comme un facteur chimioattractant pour certaines populations de leucocytes. Son principal récepteur fonctionnel est ChemR23/CMKLR1. Notre groupe a identifié un mécanisme original par lequel la chémérine retarde la progression tumorale, en inhibant la vascularisation efficace des tumeurs et leur croissance. Le but de mon projet de thèse est d'étudier plus précisément comment la chémérine affecte l'angiogenèse, in vitro et in vivo, en utilisant un ensemble de modèles génétiques établis ou nouvellement développés chez la souris. Dans l'ensemble, nous visons à valider le système chémérine comme cible thérapeutique dans le cadre du cancer humain.Nous avons démontré que les souris surexprimant la chémérine développent en effet un réseau vasculaire rétinien moins dense, et cette particularité perdure jusqu'à l'âge adulte. Nous avons pu déterminer que ce n'est pas la formation du réseau qui est affectée, mais bien la stabilité des néovaisseaux lors de la phase de maturation de ce réseau. Il en résulte une nette augmentation de l'apoptose des cellules endothéliales et une régression accrue de segments vasculaires du réseau. L'expression de chémérine protège partiellement de l'angiogenèse excessive observée dans un modèle de rétinopathie, réduit le temps de récupération de la perfusion suite à la ligature de l'artère fémorale et perturbe distribution de collagène de type IV autour des cellules endothéliales, signe d'un manque de maturation et de l'instabilité de ces vaisseaux.Enfin, nous avons étudié les cascades de signalisation impliquées dans ces effets anti-angiogéniques. Par l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques, nous avons mis en évidence, en réponse à la chémérine, une augmentation de l'activité de PTEN, une diminution de l'activité de la cascade PI3K/AKT et une augmentation de l'activité du facteur de transcription FOXO1, un régulateur bien connu du métabolisme et de la survie des cellules endothéliales.La chémérine se lie à trois récepteurs, CMKLR1, GPR1 et CCRL2. Il a été démontré qu'uniquement CMKLR1 et GPR1 induisaient une signalisation en aval après leur liaison à la chémérine. CCRL2 est exprimé sur plusieurs types cellulaires et son expression est rapidement augmentée suite à des stimuli inflammatoires. Cependant, son rôle dans l'angiogenèse reste largement méconnu. Nous avons démontré que les souris invalidées pour CCRL2 présentent une réduction du réseau vasculaire rétinien similaire à celle observée chez les souris surexprimant la chémérine. Ce phénotype semble être dû à une augmentation des taux sanguins de chémérine.Suite à l'identification de la chémérine comme régulateur négatif de l'angiogenèse, nous avons étudié la conséquence de la surexpression de la chémérine dans la lymphangiogenèse. Nous avons démontré que la lymphangiogenèse et les métastases ganglionnaires n'étaient pas affectées chez les souris surexprimant la chémérine.Les résultats présentés dans cette thèse suggèrent que les effets anti-angiogéniques et antitumoraux de la chémérine pourraient qualifier le système chémérine/CMKLR1 comme une cible thérapeutique potentielle pour de futures thérapies anticancéreuses, mais aussi pour des maladies dans lesquelles une angiogenèse excessive contribue à la pathogenèse. Dans ce contexte, l'expression du récepteur non-signalant de la chémérine CCRL2 doit être prise en compte.