Role of spinal astrocytic Kir4.1 channels in neuropathic pain

Rôle des canaux astrocytaires spinaux Kir4.1 dans la douleur neuropathique La douleur neuropathique, qui résiste souvent aux analgésiques courants, représente un problème de santé majeur. Les mécanismes physiopathologiques de la douleur neuropathique sont multifactoriels et méconnus. Les astrocytes, composante cellulaire majeure du système nerveux, seraient impliqués dans l'induction et le maintien de la douleur neuropathique au niveau de la corne dorsale. En effet, les astrocytes jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie du potassium extracellulaire, principalement par l'intermédiaire de leurs canaux potassiques rectifiant entrant Kir4.1. La concentration extracellulaire de potassium est un déterminant majeur de l'excitabilité neuronale et la perturbation de Kir4.1 dans le système somatosensoriel entraîne une sensibilisation neuronale et une douleur. Des études antérieures ont signalé une diminution de l’expression des canaux Kir4.1 dans le système nerveux périphérique après une neuropathie, mais il reste à déterminer si l'expression et la fonction de ces canaux sont modifiées dans le système nerveux central, en particulier dans les astrocytes de la corne dorsale spinale, dans des conditions neuropathiques. Ce projet a étudié la contribution des canaux astrocytaires Kir4.1 de la corne dorsale spinale de la souris dans la douleur neuropathique. Nous avons constaté que la constriction chronique du nerf sciatique induit l'activation des astrocytes de la corne dorsale spinale et modifie leurs propriétés électrophysiologiques intrinsèques. Nous avons également montré que l'expression et la fonction du canal Kir4.1 dans les astrocytes de la corne dorsale superficielle sont fortement réduites chez les souris neuropathiques. Le blocage des canaux Kir à l'aide de 100 μM de baryum (Ba2+), ou la perte sélective des Kir4.1 astrocytaires par une approche virale, sont suffisants pour induire une hyperexcitabilité des neurones de la lamina I de la corne dorsale spinale chez les souris naïves. De plus, l'augmentation de l'excitabilité médiée par le blocage des canaux Kir par le Ba2+ facilite la génération de nouveaux potentiels d'action par des entrées synaptiques à bas et haut seuil dans les neurones de la lamina I, ce qui pourrait conduire à l'allodynie et à l'hyperalgésie, respectivement. Enfin, nous avons montré que le blocage des canaux Kir par le Ba2+ ou la perte de fonction des Kir4.1 astrocytaires dans la corne dorsale spinale, ne sont pas suffisants pour induire des comportements douloureux. En conclusion, nos résultats montrent que l'altération des Kir4.1 astrocytaire au niveau de la moelle épinière après une lésion nerveuse induit une sensibilisation centrale des circuits neuronaux de la corne dorsale en augmentant l'excitabilité des neurones de la lamina I, mais n'est pas suffisante pour induire une hypersensibilité mécanique et une douleur.