Role of cardiac primary cilia in mouse heart morphogenesis

Rôle des cils primaires cardiaques dans la morphogenèse du cœur murin Le cil primaire est un organite présent à la surface de la plupart des cellules de Vertébrés. Il participe à l’organogénèse en régulant l’activité de voies de signalisation comme la voie Hedgehog. Une dysfonction du cil primaire mène à des maladies rares, sévères et pléiotropiques, les ciliopathies, qui peuvent inclure des défauts cardiaques. Cependant, le rôle que le cil primaire joue dans la morphogénèse cardiaque est encore mal compris. Le projet principal de la thèse porte sur l’étude du rôle du cil primaire des cellules cardiaques dans le développement du cœur. Dans ce but, nous avons utilisé un modèle murin de délétion conditionnelle de Ift20, un gène essentiel pour la ciliogénèse. La délétion est contrôlée par l’allèle Mesp1Cre exprimé dans la plupart des précurseurs précoces cardiaques. A la naissance, les mutants conditionnels présentent des défauts importants de septation des voies efférentes et des chambres cardiaques, les oreillettes et les ventricules. Ces défauts sont similaires à ceux caractérisés dans les mutants de la voie Hedgehog. Nous avons également identifié de nouveaux phénotypes associés à la suppression du cil. Les mutants présentent une augmentation significative de la taille du ventricule droit et des malformations du réseau de vascularisation coronaire. Pour mieux comprendre la cause des défauts de croissance observés à la naissance, nous avons analysé les comportements cellulaires sous-jacents. Aucune différence significative des taux de prolifération, de la taille et de la proportion des types cellulaires n’a été détectée au stade prénatal, suggérant que ces défauts ont une origine développementale plus précoce. Des expériences sont en cours pour déterminer les mécanismes moléculaires des défauts observés. Dans le cadre d’une collaboration avec le laboratoire de Julien Vermot, à Strasbourg, nous avons étudié le rôle du cil primaire dans le développement du proépicarde, un organe précurseur de l’épicarde du cœur mature. Nous avons montré que les embryons mutants Ift20 constitutifs présentent une augmentation significative du volume du proépicarde. Des analyses sont en cours pour identifier les voies de signalisation impliquées dans ce phénotype. Les travaux effectués durant ce projet de thèse ont permis de caractériser de nouveaux rôles du cil primaire dans le développement cardiaque. Nos résultats participent à une meilleure compréhension des ciliopathies et des défauts cardiaques qui leur sont associés.