Compostos derivados do timol e carvacrol: avaliação e caracterização da atividade antileishmania in silico e in vitro

Leishmanioses são doenças provocadas por protozoários do gênero Leishmania e transmitida por flebotomíneos, é prevalente em países subdesenvolvidos. O relatório mundial mais recente da Organização Mundial da Saúde (OMS), de 2022, registrou entre 700 mil e 1 milhão de novos casos globalmente das diversas formas da doença. Ocorrendo em três formas principais: cutânea, a mais comum, mucocutânea e visceral, sendo esta última potencialmente letal se não tratada. Os atuais tratamentos, como antimoniais pentavalentes, enfrentam desafios de toxicidade e eficácia limitada. Por isso, a pesquisa por novos tratamentos é tão importante. O uso de moléculas derivadas de fontes naturais tem crescido fortemente nos últimos anos. Moléculas como carvacrol e timol se destacam por exibir potencial terapêutico contra diversas doenças. Como câncer e a própria leishmaniose, agindo sobre proteínas cinases, atuando na inibição da atividade dos parasitos, induzindo a morte. A escolha de proteínas cinases como alvos terapêuticos baseia-se na complexidade do ciclo de vida dos parasitos Leishmania e Trypanosoma. Proteínas como AKT-like cinase e caseína cinase (CK) foram identificadas como potenciais alvos leishmanicidas O presente estudo teve por objetivo o teste da atividade leishmanicida de compostos semissintéticos derivados de carvacrol e timol e avaliação da interação dos compostos com atividade antileishmania através de análises de bioinformática estrutural. O estudo testou in vitro da atividade citotóxica em macrófago dos 19 compostos derivados, nomeados de AC, A1 a A11 para os derivados do carvacrol e M1 a M7 para os derivados do timol. Com testes da atividade antileishmania nas espécies L. braziliensis e L. amazonensis, e seleção daqueles que apresentaram atividade para realização de docking molecular da interação proteína ligante, com as proteínas CKI, CRK3, GSK, MAPK, AKT-like (PKA) e SRPK. Além da análise filogenética de sequências de Arabidopsis, Plasmodium, mamíferos e a família de tripanossomatídeos. Dos resultados obtidos, todos os compostos apresentaram CC50 > 200 µM, com maior atividade antileishmania apresentando aproximadamente 60% na triagem nos compostos A6 e A8, definindo valores de IC50 de 11,43 e 11,77 µM, com baixíssima citotoxicidade definida por CC50 acima de 1 mM, nestes dois compostos. Direcionando somente os compostos A6 e A8 para as análises de bioinformática, apresentada pela melhor interação do composto A8 com a maioria das proteínas analisadas. As análises filogenéticas de todas as proteínas mostraram uma distância evolutiva clara entre tripanossomatídeos e mamíferos indicando oportunidade única para o desenvolvimento de fármacos altamente específicos. A compreensão desses mecanismos pode contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e com menor toxicidade, abrindo perspectivas promissoras para o combate à leishmaniose. Palavras-chave: Leishmaniose, Citotoxicidade, Carvacrol, Timol, Interação Proteína-ligante