VAP-A, un gymnaste moléculaire engagé dans les sites de contact membranaire

VAP-A est un récepteur ancré à la surface du réticulum endoplasmique (RE) pour des centaines de protéines contenant un motif FFAT. Ses partenaires possèdent des structures et des fonctions très variées. VAP-A participe à la formation des sites de contact membranaire (MCSs) entre le RE et les autres organelles et ceci permet notamment le trafic non vésiculaire des lipides entre les membranes. Par exemple, la protéine de transfert de lipide OSBP interagit avec VAP aux MCSs RE/Golgi afin de transporter le cholestérol contre son gradient de concentration par contre-échange et hydrolyse de phosphatidylinositol-4-phoshate (PI4P). L'interaction entre le domaine Major-Sperm-Protein (MSP) de VAP-A et le motif FFAT de ses partenaires était déjà caractérisé. Cependant, la façon dont ce récepteur universel peut s'adapter à toutes ses cibles dans tous les MCSs, qui sont très différents en terme de géométrie et de stabilité était inconnue.Dans cette étude nous avons utilisé une approche pluridisciplinaire afin de démontrer que VAP-A contient deux régions intrinsèquement désordonnées (IDRs) qui fournissent à la protéine une flexibilité indispensable à son organisation fonctionnelle dans les MCSs. Nous avons montré qu'un mutant de VAP-A sans ses linkers flexibles possède une localisation subcellulaire restreinte aux MCSs RE/mitochondrie. Ce mutant ne peut donc pas soutenir l'activité d'OSBP et CERT aux MCSs RE/Golgi. En revanche, il interagit avec VPS13A et PTPIP51 à la mitochondrie et permet ainsi le transport de lipides qui contribuent au métabolisme des cardiolipines et à la fusion mitochondriale.Ces résultats indiquent que la flexibilité de VAP-A fournie par ses IDRs, joue un rôle clé pour assurer son adaptabilité à différents contextes et plus précisément aux MCSs à durée de vie courte comme les MCSs RE/Golgi, cette étude démontre également l'implication de VAP-A dans la fusion mitochondriale.