Fra-1 transcriptional mechanisms in Triple Negative Breast Cancer

Mécanismes transcriptionnels gouvernés par Fra-1 dans le cancer du sein triple négatif Le complexe transcriptionnel AP-1 est une famille ubiquitaire de facteurs de transcription dimériques. Ses composants les mieux étudiés sont les membres des familles multigéniques Fos et Jun. Les mécanismes transcriptionnels gouvernés par ce complexe sont encore mal caractérisés, en raison du grand nombre de dimères AP-1 possibles, de l’abondance et de l’activité finement régulées de ses constituants qui dépendent des contextes cellulaires et physiopathologiques. De plus, les limitations techniques ont longtemps donné l'impression que AP-1 régule l’expression de ses gènes cibles en se fixant principalement à proximité de leurs promoteurs. Fra-1 est la protéine de la famille Fos la plus souvent impliquée dans les cancers épithéliaux. En particulier, elle est surexprimée dans les cancers du sein triple négatifs (TNBCs) où elle contribue à la tumorigenèse et à l'agressivité tumorale par des effets pléiotropes. Dans ce contexte, l’objectif de mes travaux de thèse était d’aboutir à une meilleure compréhension des actions transcriptionnelles de Fra-1 au niveau du génome dans une lignée cellulaire TNBC de référence, la lignée MDA-MB-231. Pour ce faire, j'ai combiné des données transcriptomiques avec des données de ChIP-seq et de NG-Capture C (technique à haute résolution et à haut débit dérivée du 3C). J'ai également inclus dans ces études le membre Fra-2, de la famille Fos, qui présente la même spécificité de fixation à l’ADN et est également exprimé dans les TNBCs, bien qu'à un niveau beaucoup plus bas, où il contribue aussi au phénotype tumoral. En accord avec leurs effets pléiotropes, Fra-1 et Fra-2 activent ou répriment, soit individuellement soit de façon redondante ou complémentaire, l’expression de nombreux gènes associés à une large gamme de processus biologiques. Il est intéressant de noter que la régulation des gènes cibles est rarement due à la liaison de Fra-1 et/ou Fra-2 au niveau des régions promotrices de ces gènes mais fait intervenir leur liaison sur des enhancers distaux. Mes résultats de NG-Capture C suggèrent la présence d’interactions chromatiniennes à longue distance enhancer/promoteur, ainsi que des réseaux d’enhancers. Ces réseaux contiennent des enhancers liés par Fra-1 et d’autres indépendants de celui-ci. Aucune preuve d’un rôle de Fra-1 dans le contrôle des interactions chromatiniennes au niveau de ces réseaux n'a été trouvée en utilisant un panel de 35 gènes régulés par ce facteur. En parallèle, j'ai abordé les mécanismes de la répression transcriptionnelle médiée par Fra-1, mécanismes très rarement étudiés dans la littérature, en utilisant deux gènes modèles, TGFB2 et SMAD6. Ces études ont mis en évidence des mécanismes différents mis en jeu par Fra-1 pour la répression de ces deux gènes, ce qui montre la complexité des mécanismes de la régulation transcriptionnelle médiée par Fra-1.