Identification d’antigènes tumoraux associés aux cancers colorectaux MSS pour le développement d’immunothérapies

Identification d’antigènes tumoraux associés aux cancers colorectaux MSS pour le développement d’immunothérapiesMots clés : Cancer colorectal, Antigène tumoral, SALL4, rétrovirus endogènes, immunothérapie.Résumé : De nombreuses études ont démontré la corrélation entre la charge de néoantigènes présente par les cellules cancéreuses et la réponse aux immunothérapies en particulier dans les cancers colorectaux (CCR) avec instabilité microsatellitaire (MSI). En revanche, dans le cas des CCR avec une stabilité satellitaire (MSS) les immunothérapies se sont révélées peu efficaces. Ces cancers représentent la majorité des cas et sont caractérisés par une faible charge de néoantigènes. Cependant, une étude récente a démontré la présence d’un fort infiltrat immunitaire chez ces patients et une relative efficacité d’une combinaison anti-PD1/anti-CTLA4 pour 26% d’entre eux. Ces observations ouvrent la voie à une réflexion sur les mécanismes liés à l’oncogenèse permettant la mise en place des réponses immunitaires spécifiques des antigènes tumoraux, en l’absence de néoantigènes.Ainsi, ce travail de thèse porte sur l’identification des sources d’antigènes permettant de générer des réponses immunitaires antitumorales chez les patients atteints de CCR MSS dans le cadre de développement d’immunothérapies antitumorales.SALL4 est un facteur de transcription essentiel pour le maintien de la capacité d’autorenouvellement et la prolifération des cellules souche embryonnaire. Son expression est restaurée dans les leucémies et les cancers solides et favorise le développement du cancer. De plus, sa surexpression est significativement corrélée à une diminution de la survie globale et la présence de métastase dans le CCR suggérant son implication dans le développement tumoral. Outre son rôle en tant que biomarqueur dans plusieurs cancers, SALL4 possède aussi plusieurs caractéristiques d’un antigène de tumeur idéal, ce qui fait de ce facteur de transcription une cible intéressante d’immunothérapie anti-cancéreuse. Dans ce travail de thèse, nous avons démontré grâce à des analyses transcriptomiques que SALL4 est surexprimé dans les tumeurs primitives et dans les métastases de CCR MSS. Nous avons ensuite identifié le peptide S9V dérivé de l’antigène SALL4 et nous avons mis en évidence l’immunogénicité chez les patients atteints de cancer gastro-intestinaux (n=100). Par ailleurs, nous avons développé un TCR transgénique spécifique du peptide S9V et nous avons démontré son efficacité à détruire spécifiquement les cellules tumorales exprimant SALL4 in vitro et in vivo.En parallèle, nous avons étudié l’expression des HERVs en tant que source d’antigènes dans les CCR. En effet, les HERVs représentent 8% du génome humain et possèdent une structure commune à tous les rétrovirus. Chez l’homme, leur expression a été inactivée au cours du temps. Néanmoins, la réactivation des HERVs dans les cancers et leur association au pronostic des patients ayant un cancer ont été rapportée dans différents cancers. . De manière intéressante, l’immunogénicité des HERVs chez les patients atteints de CCR métastatique n’a jamais été explorée. Dans ces travaux de thèse, l’analyse transcriptomique des tumeurs primaires et des métastases hépatiques pairées de patients atteints de CCR a démontré la surexpression des HERVs chez ces patients. De plus, des réponses immunitaires spécifiques des peptides issus des HERVs ont été détectées dans le sang périphérique et les TILs issus des métastases hépatiques de patients atteints de CCR.L’ensemble de ces travaux témoignent de l’intérêt de cibler SALL4 et les HERVs dans le cadre de développement d’immunothérapie antitumorale chez les patients atteints de CCR métastatique.