Rôle de REV3L, sous-unité catalytique de l’ADN polymérase Zeta, dans la stabilité des séquences répétées difficiles à répliquer chez les mammifères

La réplication de l’ADN est un processus fondamental nécessaire au maintien de la stabilité du génome et à la transmission fidèle de l’information génétique aux cellules filles au cours de la mitose. Divers agents endogènes ou exogènes peuvent perturber ce processus et induire un stress réplicatif, caractérisé par un ralentissement ou un blocage de la progression des fourches de réplication. Outre ces stress, certaines régions du génome, en particulier les séquences répétées, constituent des barrières intrinsèques à la progression des fourches de réplication et représentent une source majeure d’instabilité génomique. Cette thèse s’intéresse au rôle de REV3L, sous-unité catalytique de l’ADN polymérase ζ (Polζ), dans la préservation de la stabilité de ces séquences difficiles à répliquer. Nous démontrons que REV3L joue un rôle crucial dans la réplication des télomères, séquences répétées riches en guanine situées à l’extrémité des chromosomes. Nos travaux montrent que REV3L interagit avec RTEL1, une hélicase essentielle à la stabilité des télomères grâce à sa capacité à résoudre les structures G-quadruplex (G4) et à dissocier les boucles T. Ensemble, REV3L et RTEL1 coopèrent afin d’assurer une réplication efficace du brin retardé riche en guanine au niveau des télomères. Au-delà des télomères, nous montrons que la perte de REV3L entraîne de nombreuses cassures d’ADN à travers le génome et favorise des réarrangements chromosomiques, soulignant son rôle global dans le maintien de l’intégrité du génome. Nous mettons également en évidence que ces cassures d’ADN proviennent de voies distinctes, possiblement liées à l’organisation de la chromatine. Enfin, nos résultats suggèrent que REV3L pourrait aussi intervenir dans la réplication d’autres régions génomiques susceptibles de former des structures G4, notamment les régions régulatrices d’oncogènes. Dans ce contexte, une déficience en REV3L pourrait altérer la régulation transcriptionnelle et impacter l’expression des oncogènes, apportant ainsi de nouvelles perspectives sur son rôle dans la stabilité du génome et la biologie du cancer.