Impact de deux phytocannabinoïdes, le Delta-9-Tétrahydrocannabinol et le CBD, utilisés à des fins récréatives et thérapeutiques, sur la physiologie du testicule

Aujourd’hui, les débats s’intensifient dans le monde pour la légalisation du cannabis à usage récréationnel ou thérapeutique. Un risque accru de développer des tumeurs testiculaires des cellules germinales a été établi chez les consommateurs de cannabis. Cependant, il existe encore des preuves contradictoires de l’association entre la consommation de cannabis et de faibles niveaux de testostérone ainsi que l’altération de paramètres spermatiques. Dans ce contexte, nous avons dans un premier temps investigué l’impact d’une exposition aux deux principaux composants du cannabis, le (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) et le cannabidiol (CBD) sur la physiologie du testicule humain adulte. Des explants testiculaires adules provenant de donneurs post-mortem ont été cultivés en culture organotypique et exposés au Δ9-THC, au CBD ou un à un mélange équimolaire de CBD et de Δ9-THC de 10-9M à 10-5M pendant 48h ou 9 jours. La morphologie, la sécrétion de testostérone, le nombre de cellules apoptotiques et prolifératives, ainsi que l’expression de gènes impliqués dans les fonctions des cellules de Sertoli et de Leydig, et dans la différenciation des cellules germinales et la méiose ne sont affectés par aucun traitement. Ces résultats suggèrent l’absence d'effets directs d’une exposition au CBD et/ou au Δ9-THC sur les fonctions testiculaires après 48h ou 9 jours d’exposition. Le cannabis étant la drogue la plus consommé chez la femme enceinte, nous avons ensuite investigué la capacité du Δ9-THC et du CBD à perturber la physiologie du testicule fœtal. De manière inédite, nous avons caractérisé l’expression des composants du système des endocannabinoïdes (ECB), qui inclus les enzymes de synthèse et de dégradation des ligands endogènes, et des récepteurs, avec lesquels le Δ9-THC et le CBD interagissent. Les récepteurs et les enzymes de synthèse et de dégradation du système des ECB sont exprimés dans le testicule fœtal humain. Des explants testiculaires fœtaux provenant de prélèvements d’interruptions volontaires de grossesse de premier trimestre ont été cultivés en culture organotypique et exposés au Δ9-THC, au CBD ou un à un mélange équimolaire de CBD et de Δ9-THC de 10-9M à 10-5M pendant 72h ou 14 jours. L’exposition au Δ9-THC et/ou au CBD a entrainé une altération de la prolifération et de la viabilité cellulaire dans le tissu, ainsi que la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig et la sécrétion d’Anti-Müllerian hormone par les cellules de Sertoli. Des analyses transcriptomiques par Bulk RNA barcoding and sequencing ont montré l’altération de l’expression de 187 gènes dans les explants testiculaires exposés au Δ9-THC et/ou au CBD, impliqués dans le métabolisme du cholestérol, la réponse aux substances toxiques et la régulation du cycle cellulaire. Enfin, l’exposition de souris Swiss gestantes à 5 mg/kg par jour d’un mélange de Δ9-THC et de CBD pendant la période de développement testiculaire entraine l’altération de la prolifération et de la différenciation des gonocytes. Dans l’ensemble, nos résultats illustrent les potentiels effets négatifs d’une consommation maternelle de cannabis au cours de la grossesse sur le développement de la fonction reproductive.