Investigating transcriptomic alterations in the upper gastrointestinal tract in patients with systemic sclerosis

Étude des altérations transcriptomiques dans les atteintes digestives hautes associées à la sclérodermie systémique La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune rare du tissu conjonctif et de la micro-vascularisation, caractérisée par des manifestations fibrotiques et une vasculopathie chronique. Elle touche particulièrement la peau mais ses complications cardiopulmonaires (comme la pneumopathie interstitielle diffuse [PID] et l'hypertension pulmonaire [HTP]) sont associées à une morbi-mortalité importante. Plus de 80% des patients ont, au diagnostic, une atteinte digestive, pour laquelle les thérapeutiques ne sont que symptomatiques. Malgré les avancées dans la pharmacopée dans les domaines de la PID et l'HTP, le bénéfice clinique reste très limité. Des progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes pathogéniques mais il existe encore de nombreux aspects mal connus concernant les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à la progression de la maladie, notamment pour les atteintes digestives. Il apparait primordial d'identifier des biomarqueurs prédictifs des premières étapes de la pathogénèse et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.Au cours de ma thèse, j'ai pu réaliser une méta-analyse et une revue systématique de la littérature portant sur des paramètres cardiopulmonaires associés à la ScS. Mon sujet principal a ensuite consisté à réaliser une analyse transcriptomique de biopsies prélevées à différents étages du tube digestif haut (œsophage, antre et duodénum) dans l'étude d'une cohorte prospective locale de patients avec une ScS. Par différentes analyses transcriptomiques (ARNm et microARN) couplées à des immunomarquages et analyses histologiques, nous avons montré que le profil moléculaire des segments proximaux reflétait un état inflammatoire avec un remodelage microvasculaire alors qu'étaient détectés des marqueurs de pré-cancérisation et de kératinisation dans les segments distaux du tube digestif haut. Nous avons également mis en évidence une signature originale de microARN qui pourrait servir comme potentiels biomarqueurs des étapes précoces de fibrose et de vasculopathie. Cette première analyse méta-transcriptomique a mis en évidence de nouveaux biomarqueurs d'ARN codants et non-codants, ainsi qu'une graduation de la pathogénèse en fonction des différents segments de l'appareil digestif haut des patients atteints de ScS.