Immunogenetics in autoimmune encephalitis and related disorders

Immunogénétique des encéphalites auto-immunes et maladies associées Récemment, plusieurs types d´encéphalites auto-immunes et d´autres maladies associés ont été décrites grâce à la découverte d'autoanticorps ciblant différents antigènes neurogliaux du système nerveux central et périphérique. Bien que la découverte de ces anticorps ait permis des diagnostics plus précis et une meilleure compréhension de certains mécanismes pathogéniques sous-jacents, les processus exacts menant à la rupture de tolérance immune sont encore inconnus. Ceux-ci sont probablement le résultat d'une interaction complexe entre des facteurs environnementaux et des caractéristiques génétiques. L'antigène leucocytaire humain (human leukocyte antigen, HLA) est le principal facteur génétique lié à l'auto-immunité. De nombreuses associations avec différentes maladies autoimmunes ont été décrites et dans certains cas, un rôle dans la pathogenèse a été démontré. Cependant, peu d'études ont été menées à ce jour sur les encéphalites auto-immunes et plusieurs questions restent en suspens. Notre travail visait à étudier l'importance du système HLA dans la prédisposition génétique des encéphalites auto-immunes, la corrélation génotype-phénotype, et les affinités de liaison aux peptides des HLA qui sont associés à ces encéphalites. Nous avons sélectionné quatre sous-types d’encéphalites autoimmunes définies par la présence d'anticorps contre glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65), contactin-associated protein-like 2 (CASPR2), leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1), et adenylate kinase 5 (AK5). Nos résultats mettent en évidence plusieurs point importants. Premièrement, il existe dans certains sous-groupes une forte association entre un allèle HLA spécifique et une EL non-paranéoplasique (LGI1 et CASPR2). Ces patients ont des anticorps de sous-type IgG4. Deuxièmement, une association plus faible avec l´haplotype DQA1*05:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01 est observée dans d’autres cas (GAD et AK5). Chez ces patients, les troubles neurologiques ne sont pas liés au cancer, les patients ont des anticorps de sous-type IgG1, et les lymphocytes T semblent jouer un rôle majeur dans la pathogenèse des troubles neurologiques. Troisièmement, l´implication du système HLA dans la prédisposition génétique aux syndromes neurologiques paranéoplasiques semble faible. En conclusion, les résultats de cette thèse soutiennent un rôle significatif de l´HLA dans la pathogenèse des encéphalites auto-immunes. Notre travail a permis une meilleure caractérisation des associations précédemment rapportées ainsi que la description de nouveaux haplotypes, soulignant l'importance d’une classification clinique et biologique précise des encéphalites autoimmunes pour mieux comprendre les mécanismes pathogéniques qui semblent être différents suivant les entités étudiées.