Implication de la Protéine Tyrosine Phosphatase PRL-2 dans le développement vasculaire

Les trois enzymes de la famille PRL (PRL-1,2,3), représentent un groupe de protéines tyrosine phosphatases intrigantes, impliquées dans un très grand nombre de maladies. Elles ont gagné beaucoup d'attention ces dernières années dans le contexte tumoral puisqu’elles sont très fréquemment associées à la formation de métastases, la prolifération cellulaire, l'invasion et la migration cellulaire. Bien que les propriétés oncogéniques des PRLs ne fassent plus de doute, ces phosphatases sont très peu caractérisées dans un contexte physiologique. Ainsi, aucun substrat biologique n’a été clairement identifié à ce jour et très peu de fonctions biologiques leurs sont associées, malgré un très haut degré de conservation inter-espèce suggérant un rôle critique de ces protéines dans les fonctions cellulaires. La caractérisation de la souris déficiente pour PRL-2 indique que cette phosphatase est probablement impliquée tout au long du développement. La phosphorylation des protéines est un phénomène important pour la régulation de l'angiogenèse en jouant des fonctions critiques et réversibles sur les voies de signalisation cellulaire. Cela nous a incités, dans le cadre de cette thèse, à étudier le rôle de PRL-2 dans la morphogenèse vasculaire en utilisant à la fois des modèles in vitro et un modèle de souris déficientes pour PRL-2. Dans le modèle murin de l'angiogenèse rétinienne, nous avons trouvé que la délétion de PRL-2 entraîne un retard dans la formation du plexus vasculaire avec une réduction de la vascularisation. De plus, on observe une angiogenèse et une ramification excessive au niveau du front vasculaire chez les souriceaux. En effet, le front de croissance des rétines de souris PRL-2 KO présente une densité vasculaire plus élevée associée à un bourgeonnement endothélial actif et multidirectionnel. Ces données présentent PRL-2 comme un composant potentiel du réseau de signalisation complexe qui orchestre la néo-angiogenèse. Nous avons ensuite examiné les conséquences de la perte de PRL-2 sur le comportement des cellules endothéliales in vitro. Nous avons observé des modifications de migration et d’invasion dans différents modèles. En particulier, l’absence de PRL-2 accroît le bourgeonnement de capillaires dans des tests d'angiogenèse in vitro, ce qui est en accord avec les données in vivo. En utilisant plusieurs siRNA, nous avons montré que la voie de signalisation de PRL-2 est liée à la signalisation VEGF/VEGFR. En effet, la stimulation des cellules endothéliales par le VEGF dépend de la présence ou de l'absence de PRL-2. En outre, une autre voie altérée par la régulation négative de PRL-2, est celle de Notch ainsi que celle du facteur de transcription Hey2. Ceci est cohérent avec les données in vivo où nous avons démontré un effet important sur la différenciation artérioveineuse. Ces données introduisent PRL-2 en tant que composant novateur du réseau de signalisation complexe qui orchestre l'angiogenèse développementale et, éventuellement, pathologique.