Development of New Late-Stage Labeling Methods with Labeled Carbon and Fluorine-18

Développement de nouvelles méthodes de marquage tardif avec carbone marqué et fluor-18 Le marquage isotopique est un outil précieux pour la découverte de nouveaux médicaments. Nous présentons dans cette thèse la conception et l’application de méthodes de marquage tardif de molécules bioactives avec du carbone et du fluor. Les réactions de carbonylation utilisant le monoxide de carbone sont connues pour être compatibles avec un marquage isotopique tardif des substances bioactives dans des conditions douces. La première partie de cette thèse décrit une réaction de photocarbonylation à partir d’iodures d’alkyles catalysée par le palladium sous lumière visible. Cette réaction polyvalente utilisant le 9-methylfluorene-9-carbonyl chloride (COgen) et réalisée dans des conditions douces est compatible avec un marquage en carbone-14. La synthèse de COgen radioactif nécessitant plusieurs étapes, nos efforts ont porté sur la production de monoxyde de carbone marqué, par réduction du dioxyde de carbone correspondant avec un disilane. La dernière partie de la thèse aborde la synthèse d’un nouveau traceur marqué au fluor-18 pour la tomographie par émission de positrons, spécifique de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur de la barrière hématoencéphalique. Nous avons ainsi marqué au fluor-18 le Crizotinib, anticancéreux approuvé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et qui voit son accumulation fortement diminuée par le P-gp. Les études de biodistribution et d’imagerie cérébrale chez les rongeurs sont actuellement en cours.