Scientific Rationale for a Paradigm Shift in Treatment Options for HNF1A-MODY

Fondements scientifiques d'un changement de paradigme dans les stratégies thérapeutiques du HNF1A-MODY Le diabète monogénique touche plusieurs centaines de milliers de personnes dans le monde,avec HNF1A-MODY l’une des formes les plus fréquentes. HNF1A code un facteur de transcription clé pour l’homéostasie glucidique, et ses mutations entraînent une hyperglycémie progressive caractérisée par une glycosurie rénale, une hypersensibilité aux sulfonylurées et une atteinte multi-organique. Bien que les sulfonylurées restent le traitement de première intention, leur utilisation prolongée conduit à un épuisement des cellules bêta, soulignant la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. Le développement de traitements est limité par l’absence de modèles précliniques pertinents. Les souris Hnf1a KO présentent un diabète précoce sévère, peu représentatif de l’évolution humaine, tandis que les modèles spécifiques aux cellules bêta n’intègrent pas l’atteinte systémique. Cette thèse décrit la création et la validation d’un nouveau modèle murin hétérozygote Hnf1a(Hnf1a+/Δe4-10), conçu comme une plateforme translationnelle pour la recherche. Une caractérisation approfondie a confirmé une haploinsuffisance et une reconstitution fidèle de la maladie : progression dépendante de l’âge d’une normoglycémie vers une hyperglycémie, résistance hépatique à l’insuline, préservation de la sensibilité aux sulfonylurées, glycosurie,hyperglucagonémie, production endogène de glucose et atteinte multi-organique. Une découverte majeure a été faite : le diabète s’est développé exclusivement chez les souris mâles, révélant un lien inattendu entre la déficience en Hnf1a et la signalisation androgénique,marqué par une diminution de la testostérone et une réduction de l’expression du récepteur des androgènes dans les îlots pancréatiques. Ce mécanisme sexodépendant ouvre des perspectives cliniques importantes. Des analyses fonctionnelles ont confirmé des défauts sécrétoires multihormonaux, affectant à la fois l’insuline et le glucagon. Ce modèle validé a permis d’évaluer deux stratégies thérapeutiques innovantes : Un agoniste triple des récepteurs GLP-1/GIP/GCG, qui a montré des effets protecteurs supérieurs à ceux des sulfonylurées, préservant la sécrétion d’insuline et réduisant le stress oxydatif. Des validations sur des îlots humains ont révélé des différences interespèces : alors que les deux traitements amélioraient la fonction des îlots murins, le gliclazide induisait un stress oxydatif et une altération transcriptionnelle dans les tissus humains, tandis que l’agoniste triple préservait l’intégrité cellulaire.La protéine pancréatique PSP/reg a favorisé la régénération des cellules bêta, offrant uneapproche réparatrice plutôt que strictement sécrétagogue, avec des bénéfices thérapeutiques plus durables. L’analyse transcriptomique a mis en évidence des mécanismes distincts : les sulfonylurées activaient des voies métaboliques ciblées tout en supprimant l’inflammation, tandis que l’agoniste triple induisait une activation cellulaire plus large, incluant une réponse immunitaire accrue et une modulation de la signalisation calcique. Ce travail apporte plusieurs avancées majeures : (1) Développement du modèle préclinique le plus pertinent pour le HNF1A-MODY, (2) Identification de mécanismes pathologiques sexospécifiques, (3) Démonstration de réponses thérapeutiques spécifiques à l’espèce, avec des implications importantes pour la sécurité, (4) Validation de deux approches thérapeutiques innovantes, combinant sécrétagogues optimisés et stratégies régénératives, (5) Caractérisation moléculaire complète grâce à l’analyse transcriptomique. Ces résultats ouvrent la voie à des avancées majeures dans la prise en charge du HNF1AMODY,incluant des stratégies thérapeutiques personnalisées intégrant des biomarqueurs hormonaux sexuels, des approches pharmacologiques plus sûres, et le potentiel de thérapies combinées. Ce travail offre ainsi des perspectives inédites pour améliorer le pronostic des patients atteints de cette forme complexe de diabète monogénique.