The role of mitochondrial calcium homeostasis in presynaptic metabolism and neurotransmission : understanding how modulating mitochondrial metabolism affects neuronal physiology

Le rôle de l'homéostasie calcique mitochondriale dans le métabolisme présynaptique et la neurotransmission Bien que le cerveau n'occupe que 2 % de la masse corporelle, il consomme 20 % de l'énergie du corps. De la mouche au mammifère, la transmission synaptique neuronale consomme la plus grande quantité d'énergie (Attwell & Laughlin, 2001). La transmission synaptique est un processus très plastique, sujet à des changements dans l'intensité et la synchronisation des tirs neuronaux. Par conséquent, pour répondre à la demande synaptique changeante, la production d'énergie doit également être flexible et coordonnée avec l'activité synaptique. Ce processus de production d'énergie à la demande a lieu principalement dans les mitochondries et est piloté par l'entrée de calcium dans les mitochondries. Dans les presynapses en activité, une partie du calcium entrant par les canaux calciques voltage gated est absorbée par les mitochondries, où il se lie aux enzymes sensibles au calcium, augmentant ainsi la production d'ATP. Lorsque l'entrée du calcium dans les mitochondries est bloquée par le knockdown de l'uniporteur de calcium mitochondrial (MCU), les mitochondries sont incapables de reconstituer l'énergie consommée pendant l'activité neuronale. Ce déficit énergétique bloque l'endocytose des vésicules synaptiques et entraîne par la suite une rupture de la neurotransmission. La MCU dans les neurones contient des sous-unités spécifiques qui augmentent l'importation du calcium mitochondrial (mCa), ce qui entraîne des augmentations substantielles du mCa axonal pendant l'activité (Ashrafi et al., 2020). Cependant, il a été démontré que des quantités excessives de mCa perturbent la respiration mitochondriale et conduisent finalement à la mort cellulaire apoptotique (Nicholls & Budd, 2000). Par conséquent, après une stimulation, il devient essentiel pour les neurones de restaurer rapidement les niveaux de calcium de la matrice mitochondriale afin d'assurer leur bon fonctionnement et leur survie. Cependant, contrairement à l'importation de mCa, le processus d'exportation de calcium dans les mitochondries neuronales reste mal compris. Au cours de mon doctorat, nous avons étudié les mécanismes et l'importance de l'exportation de mCa axonales. En combinant des outils génétiques et optiques avec une stimulation électrophysiologique dans des neurones hippocampiques de rat en culture, nous avons montré que la protéine Letm1 (Leucine Zipper and EF-Hand Containing Transmembrane Protein 1), située sur la membrane mitochondriale interne, régule l'exportation de calcium. L'inactivation de Letm1 entraîne une augmentation du temps de séjour du mCa, ce qui se traduit par une augmentation du métabolisme neuronal, une production excessive d'ATP dépendante de l'activité et l'accumulation d'ATP présynaptique dans les synapses en activité. En ce qui concerne son effet sur la fonction neuronale globale, nous avons constaté que la régulation du métabolisme neuronal par l'abaissement de Letm1 dans les neurones du corps pédonculés de la drosophile adulte améliore la formation de la mémoire à long terme. Au niveau synaptique, l'inactivation de Letm1 dans les neurones hippocampiques de rat en culture n'a pas modifié la fusion ou d'endocytose des vésicules, mais a étonnamment conduit à une libération excessive du neurotransmetteur glutamate. Des recherches plus approfondies sur ce mécanisme ont révélé que le calcium mitochondrial ne dirige pas seulement la production d'énergie dans les neurones, mais coordonne également la synthèse du neurotransmetteur glutamate en fonction de l'activité. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent le rôle central de la gestion du calcium mitochondrial pour assurer le bon fonctionnement des neurones dans le cerveau. Ces résultats peuvent aider à comprendre comment une gestion anormale du calcium mitochondrial, signalée dans diverses maladies neurologiques telles que l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, contribue à leur physiopathologie (Folbergrová & Kunz, 2012 ; Jung et al., 2020).