Role of Tshz3 in the development and function of the kidney

Rôle de Tshz3 dans le développement et le fonctionnement du rein Les anomalies du tractus rénal et les troubles du spectre autistique caractérisent le syndrome 19q12 causé par la délétion hétérozygote du gène TSHZ3. Pour identifier des programmes développementaux TSHZ3-dépendants, nous avons comparé le transcriptome (RNA-seq) d’uretères et de reins mutants Tshz3 (KO) et sauvage (WT) d’embryons de souris au stade E12,5. Nous avons identifié des gènes exprimés de façon différentielle connus pour être impliqués dans le développement de l'uretère et/ou des reins, dont 38 ont des orthologues humains associés à des maladies rénales. Corrélativement, les reins E12,5 KO présentent une arborisation anormale de l’uretère.Dans les reins adultes, TSHZ3 est exprimé dans les cellules endothéliales glomérulaires. L'analyse morphologique de reins Tshz3+/lacZ (HET) révèle une diminution de la densité des glomérules et de l'épaisseur de la membrane basale glomérulaire ainsi qu'un phénotype d'effacement des pieds des podocytes. L’analyse du sang et de l'urine de souris adultes HET a permis d’établir des profils spécifiquement associés au génotype HET. En particulier, le protéome urinaire a identifié 33 biomarqueurs qui pourraient constituer la signature d'un processus pathologique. Par ailleurs, l'analyse du transcriptome des reins HET adultes montre un enrichissement pour des voies liées à l'inflammation.Ces résultats confirment le rôle précoce de Tshz3 dans l'uretère ainsi qu'une fonction de Tshz3 dans les reins embryonnaires. La présence de défauts structurels et fonctionnels dans les reins hétérozygotes adultes Tshz3 renforce l'idée que les souris HET modélisent le syndrome TSHZ3 humain.