New insights into physiopathogenetics of spinal muscular atrophy

Nouvelles perspectives sur la physiopathogénétique de l'amyotrophie spinale Le noyau est l'organite cellulaire qui stocke l'information génétique des cellules eucaryotes. Toutes les fonctions cellulaires dépendent d'un contrôle efficace et étroitement régulé de l'expression des gènes. Pour cela, différents processus métaboliques de l'ADN et de l'ARN coexistent au sein du noyau, notamment la transcription des gènes codant pour les protéines et les gènes ribosomiques, la maturation de l'ARN, la régulation épigénétique de la chromatine, l'organisation, etc. Certains de ces processus se produisent dans des domaines spatialement séparés au sein du noyau via l'établissement d'organites nucléaires sans membrane. Parmi eux, le nucléole est le plus grand compartiment nucléaire : il héberge la transcription et la maturation des ARN ribosomiques nécessaires à la biogenèse des ribosomes. Des agents physiques et chimiques menacent constamment l'intégrité de notre matériel génétique en provoquant différents types de lésions de l'ADN. Par exemple, l'exposition à la lumière UV et certains autres agents chimiques induisent des lésions de distorsion de l'hélice, qui constituent l'une des meilleures aubaines d’altération de notre matériel génétique. Ces lésions affectent les processus métaboliques de l'ADN, mettant ainsi en danger la viabilité cellulaire. De plus, s'ils ne sont pas correctement réparés, ils entraînent l'accumulation de mutations pouvant causer différents troubles humains (différentes pathologies), notamment des cancers et des altérations congénitales du développement. Pour éviter ces effets délétères, les cellules ont développé différents mécanismes de réparation de l'ADN, dont le système de réparation par excision de nucléotide (NER) l’un des plus polyvalents pour réparer une grande variété de lésions de l'ADN, y compris les dommages causés par les UV. Bien (qu'il existe une connaissance approfondie de) que la façon dont les cellules réparent la réponse aux dommages à l'ADN médiée par le NER bénéficie de connaissances approfondies, on sait très peu de choses sur la façon dont les cellules restaurent leurs activités normales après avoir terminé les processus de réparation. En raison de l'organisation particulière de l'ADNr en réseaux en tandem et de ses taux de transcription exceptionnellement élevés, il est sujet au développement d’hybrides ARN : ADN (boucles R) qui endommagent l'ADN. Si les dommages à l'ADNr ne sont pas réparés correctement, ils peuvent entraîner des maladies et un vieillissement prématuré. De plus, les dommages à l'ADN provoquent des changements spectaculaires dans l'architecture nucléolaire. Notre équipe a récemment découvert qu'après un stress génotoxique (irradiation UV), le RNAP1 et l'ADN nucléolaire sont exportés vers la périphérie du nucléole (déplacement). Étant donné que la plupart des protéines de réparation sont présentes à l'extérieur du nucléole, ce mouvement est considéré comme important pour permettre une réparation appropriée. Fait intéressant, la structure nucléolaire appropriée ne peut être restaurée (repositionnement) qu'après la réparation complète de toutes les lésions UV sur l'ADN nucléolaire. Le mécanisme exact de cette relocalisation est très mal connu. Prenant comme point de départ la réorganisation nucléolaire dépendante du stress, ma thèse lèvera la barrière scientifique concernant la compréhension des processus de maintenance cellulaire et d'homéostasie liés au nucléole après induction de stress. [...]