sp²-Iminosugar-glucosidases inhibitor 1-C-octyl-2-oxa-3-oxocastanospermine - induced antiproliferative, apoptotic and necrotic effects in breast cancer cells via targeting GRP78, Stim1 and Orai1

[Not communicated] L'altération de glycosylation est l'une des caractéristiques du cancer du sein. Ainsi le défaut de glycosylation affecte différentes protéines glycosylées responsables des différents processus cancéreux. Les canaux SOC (Store operated channels) constituent la voie majeure de l'entrée du calcium dans les cellules et sont impliqués dans la prolifération, la migration et la survie des cellules cancéreuses du sein. CO-OCS est un nouvel inhibiteur de la glycosylation avec plus de sélectivité vis-à-vis des α-glucosidases, et montre des activités anticancéreuses des cellules cancéreuses du sein, sans affecter les cellules mammaires normales. L'objectif de ma thèse est d'étudier les mécanismes moléculaires par lesquels CO-OCS induit ses effets anti-tumoraux. CO-OCS inhibe la migration des cellules cancéreuses à fort potentiel métastatique. Cet effet anti-migratoire est dû à une réduction de l'expression de la β1-intégrine, de Stim1, et de l'activation des voies de signalisation FAK et ERK1/2 par CO-OCS. Dans les cellules cancéreuses peu invasives, CO-OCS diminue la prolifération et augmente la mortalité de ces cellules en affectant l'expression de 3 protéines : Stim1 et Orai1 : protéines N-glycosylées au niveau du réticulum endoplasmique (RE), et GRP78, protéine de stress du RE. Ainsi en supprimant complétement l'expression de Stim1, CO-OCS réduit la prolifération en accumulant les cellules dans les phases G1 et G2/M du cycle cellulaire. Alors que la réduction de l'expression de GRP78 et d'Orai1 par le CO-OCS augmente respectivement l'apoptose et la nécrose. Par ailleurs, l'invalidation de Stim1 atténue l'effet apoptotique induit par CO-OCS. CO-OCS réduit aussi le contenu calcique du RE. Cette réduction du calcium réticulaire est due à une fuite de calcium par le Translocon. En effet, l'Anisomycine, inhibiteur du Translocon, restore de contenu calcique réticulaire et antagonise l'apoptose induite par le CO-OCS. En conclusion, CO-OCS induit une accumulation de protéines mal-repliées dans le RE induisant ainsi un stress réticulaire. Trois cibles du CO-OCS ont été identifiées : l'expression de Stim1 favorise la prolifération tandis que celle d'Orai1 et de GRP78 protègent respectivement les cellules de l'apoptose et de la nécrose induites par CO-OCS. De plus, en diminuant l'expression de GRP78, CO-OCS induit une fuite du calcium du RE par le Translocon