Etude fonctionnelle de l'immunité anti-tumorale des lymphocytes natural killer : de l'immunosurveillance au traitement.

Les lymphocytes Natural Killer (NK) sont des effecteurs cytotoxiques de l’immunité innée. Ils sont impliqués notamment dans la reconnaissance et l’élimination des cellules infectées ou transformées. Lors du processus tumoral, les cellules malignes sont soumises à un stress cellulaire qui affecte l’expression de certains ligands, reconnus par les cellules NK. Cependant, les cellules tumorales échappent à l’immunosurveillance médiée par les cellules NK, permettant ainsi à la tumeur de se développer et de métastaser. Mes travaux de thèse ont eu pour objectif de caractériser les cellules NK et l’immunogénicité des cibles tumorales : 1/ lors de l’immunosurveillance des tumeurs dans les ganglions lymphatiques, 2/ lors d’un traitement anti-cancéreux dirigé contre une protéine altérée dans la cellule tumorale.D’une part, nos travaux montrent que, ex vivo, les cellules NK sont activées, avant même le développement de métastases régionales, dans les ganglions lymphatiques de patientes atteintes de cancer du sein. En particulier, ces cellules NK activées expriment fortement les récepteurs NKp46 et NKG2A et lysent efficacement les cellules de cancer du sein in vitro.D’autre part, nous avons observé que le traitement de cellules de mélanome in vitro par un inhibiteur spécifique de BRAF, un traitement de référence pour 50% des patients, entraîne une baisse de l’immunogénicité de ces cellules et des fonctions des cellules NK. A l’inverse, lorsque les cellules deviennent résistantes à cet inhibiteur, leur sensibilité à la lyse médiée par les cellules NK augmente. Les immunothérapies révolutionnent la prise en charge des patients atteints de tumeur solides, notamment de mélanomes. Ces molécules permettent de lever l’inhibition exercée par certains récepteurs immuns à la surface des lymphocytes cytotoxiques, notamment les lymphocytes T et NK. Nos observations suggèrent que les cellules NK sont activées et capables d’éliminer les cellules tumorales tant à des stades précoces de la progression tumorale, au site ganglionnaire, que lorsque les cellules ont métastasé et sont résistantes à un traitement de référence. Ces données fournissent de nouveaux arguments pour appuyer l’étude et le développement d’immunothérapies ciblant les cellules NK pour le traitement des tumeurs solides.