Development of a mast cell depleting antibody for the treatment of mastocytosis

Développement d'un anticorps permettant de dépléter les mastocytes pour le traitement de la mastocytose Les mastocytes sont des cellules effectrices au rôle clé dans les réactions allergiques. Elles expriment le récepteur KIT, essentiel pour leur croissance, leur maturation et leur survie. Certaines mutations somatiques de c-kit provoquent une signalisation du récepteur hyperactive ou constitutive, pouvant être à l'origine de la mastocytose, une maladie rare caractérisée par un nombre et une activité excessive des mastocytes. Des anticorps monoclonaux anti-KIT permettant l'élimination des mastocytes normaux sont en développement clinique pour le traitement de l'urticaire. Ces anticorps bloquent l'activation de KIT par son ligand, le " stem cell factor " (SCF), et inhibent ainsi la survie des cellules, sans engager les fonctions effectrices grâce à leur format " Fc Silent ". Cependant, ce format les rend probablement inadaptés au traitement de la mastocytose car dans cette pathologie le récepteur KIT muté est capable de signaler en absence d'interaction avec son ligand.L'objectif principal de ce projet est de développer des anticorps anti-KIT capable d'éliminer les mastocytes mutés pour le traitement de la mastocytose sévère. Nous avons d'abord démontré que des anticorps anti-KIT au format Fc Silent sont effectivement incapables d'éliminer les mastocytes mutés in vitro en utilisant une culture de mastocytes primaires isolés de donneurs sains ou de patients atteints de mastocytose. Nous avons ensuite confirmé ces résultats in vivo dans un nouveau modèle murin ayant une mutation activante du récepteur KIT (KITK512I). Ces résultats nous ont conduit à modifier des anticorps anti-KIT afin d'augmenter leur capacité à induire une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Nous avons démontré que ces anticorps améliorés sont capables de tuer les mastocytes normaux et mutés, à la fois in vitro et in vivo chez des souris humanisées. Enfin, nous avons utilisé des explants de peau humaine pour démontrer que ces anticorps anti-KIT améliorés éliminent également les mastocytes dans la peau humaine.