Characterization of procedural memory neuronal substrates : role of corticostriatal networks dynamics

Caractérisation des substrats neuronaux de la mémoire procédurale : rôle de la dynamique des réseaux corticostriataux La mémoire procédurale est la mémoire des habitudes motrices. Les ganglions de la base (GB), un groupe de structures impliqué dans les fonctions motrices et cognitives, sont responsables de la formation de cette mémoire. Le striatum, principale structure d’entrée des GB, joue un rôle central dans le transfert de l’information entre le cortex et les autres structures sous-corticales, assurant ainsi la sélection et l’intégration de l’information corticale au sein de boucles fonctionnelles parallèles. Lors d’un apprentissage procédural, le comportement est tout d’abord dirigé vers un but, impliquant les boucles associatives et le striatum dorsomédial (DMS), pour ensuite évoluer vers un comportement habituel automatique, impliquant les boucles sensorimotrices et le striatum dorsolatéral (DLS). L’anatomie des circuits et la dynamique des réseaux striataux au cours de l’apprentissage procédural ont été bien décrites. Cependant, comment la mémoire procédurale est précisément encodée au niveau des réseaux corticostriataux (CS) reste inconnu.Dans mon travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la caractérisation des dynamiques des réseaux CS impliqués dans l’apprentissage procédural et nous avons exploré l’existence de substrats neuronaux responsables de la formation de cette mémoire. Grâce à l’imagerie calcique ex vivo nous avons monitoré l’activité des réseaux CS durant les différentes phases d’apprentissage. Nous avons extrait et analysé les signaux calciques des neurones épineux moyens (MSN), les neurones de sortie du striatum. Afin de distinguer les MSNs des autres neurones striataux, nous avons développé un classifieur basé sur les réponses calciques des neurones et leur morphologie. Nous avons montré qu’il existe une réorganisation spécifique des réseaux DMS pendant la 1ère phase d’apprentissage moteur. L’activité dans le DMS est diminuée après un entraînement léger, avec une forte activité (HA) maintenue dans un petit groupe de cellules, et retournant à un niveau basal après un entrainement intense. Dans le DLS, la réorganisation est graduelle et localisée dans des ‘clusters’ d’activité (HA) après un entrainement intense. L’existence des cellules et clusters HA est directement corrélée à la qualité de l’apprentissage. Nous avons ensuite exploré les mécanismes sous-tendant cette réorganisation. Grâce à des enregistrements en patch-clamp nous avons examiné les propriétés des cellules et clusters HA et montré une augmentation du poids synaptique des afférences du cortex cingulaire sur les cellules HA dans le DMS après un entrainement léger. Des études de traçage anatomique ont montré des changements plus robustes dans le DLS avec une augmentation du nombre de projections du cortex somatosensoriel après entrainement intense. Une stratégie cFos-TRAP couplée à la chimiogénétique nous a permis d’inhiber spécifiquement les cellules et clusters HA, et montrer que cela affecte l’apprentissage moteur. Ceci montre la nécessité de ces cellules dans les premières et dernières phases de l’apprentissage moteur respectivement.Ensuite, notre but était d’explorer s’il existe des déficits d’apprentissage moteur dans une phase présymptomatique dans un modèle murin de la maladie de Huntington, et d’examiner l’association de ces déficits à des altérations au niveau des réseaux CS. Nous avons d’abord montré qu’il existait des déficits dans la dernière phase d’apprentissage dans ce modèle murin. Grâce à l’imagerie calcique ex vivo, nous avons observé une altération des réseaux du DMS et du DLS dans des conditions naïve ainsi qu’une absence de réorganisation des réseaux après l’apprentissage. Ainsi, ces résultats confirment l’importance de la réorganisation des réseaux pour l’apprentissage moteur.L’ensemble de ce travail offre de nouvelles perspectives quant au rôle des réseaux CS et leur réorganisation dans l’apprentissage moteur. La nécessité des cellules HA et des clusters ouvrent les portes du monde de l’engramme dans les réseaux striataux.