Impact des mutations des régulateurs épigénétiques dans la leucémie myélomonocytaire chronique et la leucémie myéloïde chronique

Les mutations affectant les gènes de la régulation épigénétique sont fréquentes chez les patients ayant une hématopoïèse clonale et s’accompagne d’un risque de développer une hémopathie estimé à 1% par an. Afin de mieux comprendre le rôle de ces mutations dans la physiopathologie des hémopathies myéloïdes , deux models ont été étudiés : la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) et la leucémie myéloïde chronique (LMC).Notre équipe a décrit un sous-groupe de patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) présentant une accumulation de monocytes classiques circulants cMo ≥94% caractéristique de la LMMC (SMD dits « LMMC-like ») et un risque élevé d’évolution vers une authentique LMMC. J’ai réalisé une analyse moléculaire et fonctionnelle de patients atteints de SMD LMMC-like (n=18) afin d’identifier des critères prédictifs de l’évolution vers la LMMC. Ces patients présentent une hypersensibilité des progéniteurs au GM-CSF et de multiples mutations du gène TET2 qui ne sont pas retrouvés chez les patients atteints de SMD sans accumulation de cMO (< 94%) (n=26). J’ai également montré que les SMD avec de multiples mutations affectant TET2 progressaient plus fréquemment vers la LMMC, et ces données ont été confirmées sur une cohorte de validation bicentrique comprenant 39 patients atteints de SMD. De plus, mes résultats suggèrent que ces mutations multiples apparaissent à un stade précoce de la leucémogenèse de la LMMC et qu’elles participent donc probablement à l’initiation de cette pathologie.Chez les patients atteints de LMC, le profil mutationnel est très différent. Cette pathologie a longtemps été considérée comme monogénique et est caractérisée par l’acquisition d’un évènement oncogénique unique, la translocation t(9;22) qui génère la protéine de fusion BCR::ABL1. Cette dernière peut être ciblée par des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) mais une hétérogénéité de réponse au traitement est toutefois observée puisque 20 à 30% des patients montrent une réponse insuffisante voire un échec du traitement. Le seul mécanisme de résistance bien documenté est l’apparition de mutation du domaine tyrosine kinase d’ABL1. Afin d’explorer le rôle des anomalies de la régulation épigénétique dans la résistance aux ITKs des patients atteints de LMC, j’ai participé à la mise au point d’un panel NGS permettant à la fois de détecter la fusion BCR::ABL1 grâce à une stratégie de capture asymétrique (aCAP-seq) et d’explorer les gènes fréquemment mutés dans les hémopathies myéloïdes. L’analyse d’une cohorte de patients atteints de LMC répondeurs (n=60) et non répondeurs (n=57) aux ITKs montre que les anomalies des gènes des régulateurs épigénétiques (ASXL1, DNMT3A et TET2) sont retrouvées significativement plus fréquentes chez les patients non répondeurs et leur présence est associée à un risque accru d’émergence de mutations d’ABL1. L’analyse de l’architecture clonale met en évidence une acquisition linéaire de ces mutations. L’ensemble de ces données montrent que les mutations affectant la régulation épigénétique pourrait donc jouer un rôle dans l’apparition d’une résistance aux ITKs.Au total, mes résultats ont montré que les mutations des gènes des régulateurs épigénétiques sont fréquentes mais que leur impact varie en fonction de la pathologie. Chez les patients atteints de LMMC, leur émergence est précoce ce qui suggère un rôle dans l’initiation de cette hémopathie, alors que leur apparition plus tardive chez les patients atteints de LMC pourrait se traduire par l’apparition d’une résistance aux ITKs. L’étude de l’architecture clonale et plus particulièrement la cinétique d’acquisition des mutations pourrait apporter davantage d’éléments de compréhension sur le rôle des anomalies épigénétiques dans la physiopathologie des hémopathies myéloïdes chroniques ou la réponse au traitement et envisager de nouvelles approches thérapeutiques tenant compte de cette complexité clonale.