Manipulating functional pleiotropy of macrophages through optogenetics control of SRC family kinases (SFKs)

Manipulation de la pléiotropie fonctionnelle des macrophages par le contrôle optogénétique des kinases de la famille SRC (SFKs) La signalisation cellulaire repose sur des réseaux interconnectés où les récepteurs intègrent les signaux extracellulaires pour générer des réponses biologiques spécifiques. Cependant, leur interconnectivité soulève une question fondamentale : comment les cellules sélectionnent-elles une réponse précise parmi de multiples possibilités, tout en s’adaptant à des signaux environnementaux variés ? Les études de knockout (KO) classent souvent les éléments de signalisation comme « redondants » ou « essentiels », une vision binaire insuffisante. L’absence de phénotype peut refléter une compensation adaptative du réseau, où les voies de signalisation redirigent l’information pour maintenir la fonction. La spécificité dépend donc non seulement des molécules activées, mais aussi de leur contrôle spatiotemporel : timing, localisation et combinaisons de signaux. Cette thèse remet en question les hypothèses traditionnelles en se focalisant sur les kinases de la famille Src (SFKs), souvent considérées comme redondantes. Les modèles KO révèlent des mécanismes compensatoires, mais cette redondance apparente contredit les principes de spécificité requis. Pour résoudre ce paradoxe, l’optogénétique est utilisée pour disséquer les dynamiques spatiales et temporelles des SFKs, suggérant qu’elles agissent comme des régulateurs polyvalents dont les fonctions émergent du contexte. L’étude se concentre sur Src et Hck, deux SFKs impliquées dans l’adhésion, la migration et la dégradation de la matrice extracellulaire, mais dont les rôles dans les macrophages restent flous. En combinant optogénétique et approches moléculaires, cette thèse démontre que Src et Hck agissent de manière synergique : Src régule la dynamique des invadosomes, tandis que Hck révèle des rôles inédits, comme la formation de hotspots d’endocytose médiés par la clathrine. Ensemble, elles influencent la migration, l’invasion et la polarité cellulaire, avec un chevauchement partiel. Une seconde étude montre que les macrophages dégradent le fibrinogène via des mécanismes distincts : Src favorise la dégradation locale par les invadosomes, Hck couple endo/exocytose pour une dégradation à distance. En conclusion, cette thèse propose une réinterprétation de la signalisation cellulaire, soulignant l’importance des dimensions spatiotemporelles. La redondance apparente des SFKs cache un système finement régulé, invitant à adopter une vision dynamique pour comprendre les processus physiologiques et pathologiques, et développer des stratégies thérapeutiques innovantes.