Effets cardiovasculaires et mécanismes d'action des Sarafotoxines longues

Les sarafotoxines issues de venin de serpent du genre Atractaspis et les endothélines synthétisées par les cellules endothéliales humaines appartiennent à la même famille des peptides « endothelin-like ». Ces peptides ont une grande homologie de séquence et une structure tridimensionnelle comparable. Ils agissent sur les récepteurs de l'endothéline situés sur de nombreuses cellules et notamment sur les cellules musculaires lisses. Ainsi la sarafotoxine-b (SRTX-b) et l'endothéline-1 ont une même DL 50 (15ug/g), une affinité pour les récepteurs à l'endothéline similaire, un pouvoir de vasoconstriction similaire et une structure tridimensionnelle très proche. Les sarafotoxines longues (SRTX-m et SRTX-i3) ont une extrémité C-terminale plus longue (de 2 et 3 acides aminés respectivement) que l'endothéline ou la SRTX-b. Cette extrémité plus longue est responsable d’une baisse importante de l'affinité pour les récepteurs à l'endothéline. Malgré cela, ces sarafotoxines longues ont une toxicité comparable à la SRTX-b ou à l'endothéline. L'hypothèse d'une maturation in vivo, responsable de la suppression des acides aminés supplémentaires a été avancée. Le but de ce travail était de comparer l'effet cardiovasculaire in vivo des SRTXs longues et de la SRTX-b. Nous avons également comparé l'effet d’une SRTX longue dont l'extrémité C-terminale a été tronquée (SRTX-m-Cter). Les SRTXs longues ont été synthétisées chimiquement en phase solide et purifiées. Après accord du comité d’éthique, les différentes SRTXs ont été injectées à des rats anesthésiés et ventilés mécaniquement. L'évaluation hémodynamique a été réalisée par cathétérisme du ventricule gauche et par échographie-Doppler cardiaque. La SRTX-b induit une dysfonction ventriculaire gauche responsable d'une chute du débit cardiaque. Les SRTX-m et i3 n'induisent pas de dysfonction ventriculaire gauche mais induisent une élévation des pressions d'insufflation concomitante d'une dysfonction du ventricule droit responsable d'une chute du débit cardiaque. La forme tronquée SRTX-m-Cter a des effets similaires à la SRTX-b. L'étude des effets respiratoires selon la technique des oscillations forcées montre que la SRTX-m induit une bronchoconstriction supérieure à la SRTX-b qui, elle, induit un œdème pulmonaire. L'extrémité C-terminale est donc responsable d'une modification de l'effet in vivo des SRTXs. L'hypothèse d’une répartition différente des récepteurs, de la présence d'un autre type de récepteur (non-A, non-B) ou de la modulation de l'effet in vivo par la vasoconstriction sont avancées. L'hypothèse d'une maturation in vivo n’est pas retenue. Des études complémentaires restent nécessaires