Mortalin plays a protective role in cell survival through the regulation of the PERK/eIF2α/ATF4 pathway during mouse embryonic development

Etude de Mortalin dans la régulation de la voie de signalisation PERK/eIF2α/ATF4 au cours du développement embryonnaire de la souris Le développement cranio-facial est un processus complexe qui implique interactions tissulaires et différenciations cellulaires. La façon dont ces processus sont coordonnés lors de l'embryogenèse reste évasive. Perturber ce développement coordonné provoque un large éventail de malformations. Afin de trouver de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la tête, un criblage phénotypique a été réalisé par mutagenèse. L'une des lignées de souris obtenues montre des malformations au niveau des arches pharyngées (AP), qui sont les précurseurs de la tête. Ces mutants meurent à mi gestation, due à des problèmes vasculaires. La mutation ponctuelle générée a été localisé dans le gène Mortalin. Mon travail de thèse vise à comprendre comment Mortalin contrôle le développement embryonnaire. Mortalin est exprimée de manière ubiquitaire, puis son expression augmente au niveau des AP, dans les tissus musculaires et nerveux. Pour déterminer les mécanismes moléculaires affectées chez ce mutant, un profil d'expression génique a révélé l'induction de gènes impliqués dans la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE), appelée UPR, dont le rôle est de rétablir l'homéostasie du RE. Mortalin est impliqué dans le contrôle de l'UPR en interagissant avec BiP, un régulateur direct de cette voie. L'activation soutenue de l'UPR entraîne l'apoptose, ce que nous observons chez nos mutants. De plus, l'analyse du cycle cellulaire indique que la phase S est plus longue chez le mutant, suggérant que Mortalin régule le cycle cellulaire. Ainsi, l'ensemble des données suggère que Mortalin est nécessaire pour la survie des cellules au cours du développement.