Cell polarity in hepatic cells physiopathology

Implication de la polarité cellulaire dans la physiopathologie de progéniteurs hépatiques La polarité apico-basolatérale, qui est essentielle pour le maintien de l'architecture tissulaire et pour des fonctions de l'épithelium sain, est fréquemment fragilisée, voire perdue, dans des lésions prénéoplasiques et au cours de la tumorigénèse. Les patients atteints de l'hépatite C chronique ont un risque accru de développer des carcinomes hépatocellulaires. Le contexte inflammatoire et cirrhotique, caractéristique de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), constitue un facteur de risque important de la tumorigenèse. De plus, le virus exerce des effets directs sur la physiopathologie de la cellule hôte, qui semblent favoriser la transformation oncogénique. Mon travail de thèse a permit de développer et de caractériser un modèle de culture tridimensionnelle qui reproduit la morphologie complexe des hépatocytes pour ensuite étudier l'effet d'une proteine virale, NS5A sur la physiopathologie de cellules hépatiques dans un contexte tridimensionnelle. Des cellules hépatiques, immortalisées ou primaires, s'organisent en organoides polarisés et acquièrent l'expression de marqueurs hépatocytaires matures. L'organisation tridimensionnelle et la polarité des organoides influent sur des voies de signalisation intracellulaires, dont la voie PI3K/Akt, un acteur crucial de la physiologie de la cellule et de sa transformation. Dans notre modèle, l'activation constitutive de la kinase Akt perturbe l'organisation tridimensionnelle des hépatocytes. NS5A, une des protéines du VHC, active la voie PI3K/Akt et interfère avec l'intégrité des organoides. Dans des précurseurs hépatiques primaires, les BMELs l'expression de NS5A conduit à la perte de marqueurs épithéliaux et à l'acquisition de marqueurs mésenchymateux et au phénotype migratoire et invasif. Ces effets de NS5A, qui suggèrent une transition épithelio-mésenchymateuse (TEM), sont additifs à l'action du TGF-β, un inducteur connu de la TEM.