New methodologies for the radiolabeling of drug candidates

Nouvelles méthodologies de marquage de candidats médicaments Le marquage isotopique représente un enjeu important dans le domaine de la recherche liée à la santé que ce soit en milieu académique ou industriel. Dans ce cadre, les isotopes du carbone jouent un rôle fondamental pour l’étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des candidats médicaments. L’objectif de cette thèse est de développer des nouvelles méthodologies pour le marquage «late-stage» des candidats médicaments à travers la synthèse d’urées et de carbamates cycliques. Ces entités chimiques, largement présentes dans le monde pharmaceutique, étaient traditionnellement marquées via l’utilisation du phosgène ou du monoxyde de carbone. Ce manuscrit présente de nouvelles méthodes alternatives qui considèrent l’utilisation du CO₂, qui est le réactif de départ pour la synthèse avec le carbone-14 et le carbone-11. C’est pourquoi l’utilisation du CO₂ dans une dernière étape de marquage a retenu notre attention. Cette thèse présente un processus réactionnel séquentiel de Staudinger/aza-Wittig qui a été étudié et amélioré pour une incorporation rapide du CO₂ via la formation d’un intermédiaire isocyanate. Le piégeage intramoléculaire de cette espèce par des alcools ou des amines permet la formation d’urées et de carbamates cycliques d’une grande variété structurelle. Après optimisation, cette séquence a pu être effectuée en une étape, à température ambiante et dans des temps très courts de l’ordre de cinq minutes. Ces conditions optimisées ont permis une application directe à la chimie des isotopes [¹⁴C] et [¹¹C], notamment dans le cadre de collaborations avec le Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) et la Karolinska Institute (Suède) fournissant un outil puissant pour le marquage des candidats-médicaments, et ce avec les deux radio-isotopes.