Microcirculatory-mitochondrial resuscitation with new anti-inflammatory therapies in experimental sepsis

A szepszis a szervezet fertőzésre adott diszregulált válaszreakciója, amely életet veszélyeztető állapot kialakulásához vezethet. A kialakuló regulációs zavart az oxigénszállítás (DO2) és az oxigénfogyasztás (VO2) közötti aránytalanság, valamint sejtszintű oxigén extrakciós (ExO2) elégtelenség kíséri. A károsodott mikrokeringés következtében csökken a szövetek felé történő oxigénszállítás, míg a mitokondriális elektrontranszport rendszer (ETS) működési elégtelensége miatt az oxigénfelhasználás hatékonysága sérül. Ezek a folyamatok egymáshoz szorosan kapcsoltak és végül mikrokeringési-mitokondriális distressz szindrómához (MMDS) vezetnek, amely kulcsszerepet játszik a szeptikus többszervi elégtelenség (MOF) kialakulásában. A tézis fő célja új, klinikailag releváns terápiák vizsgálata a mikrokeringési elégtelenség és mitokondriális diszfunkció helyreállítására, ezáltal a szervek energiadeficitjének minimalizálására kísérletes szepszisben. Vizsgálatainkban Sprague Dawley patkányokat fekális peritonitisnek vagy álműtétnek vetettük alá. Az altatott állatokon invazív monitorozást és vérgázelemzést végeztünk, valamint meghatároztuk a szervi diszfunkciókat, az intesztinális mikroperfúziót és a májszövet mitokondriális respirációját. Az 1. tanulmányban jellemeztük a kísérletes szepszis által indukált változások időbeli lefolyását, hogy meghatározzuk az a terápiás beavatkozások és a vizsgálatok elvégzésének legrelevánsabb időpontját. A 2. tanulmányban megvizsgálatuk a hipoxia-érzékeny endotelin- (ET) rendszer modulációjának hatásait, amely a vazokonstriktor ETA és ETB2, valamint a vazodilátor ETB1 receptorokon (ETA-R és ETB-R) keresztül, bizonyítottan fontos szerepet játszik a keringésregulációban. A szeptikus állatokat a szepszis indukciót követő 22 óra elteltével, fiziológiás sóoldattal vagy ETA-R antagonistával, ETB1-R agonistával, illetve a kettő kombinált terápiájával kezeltük, az oxigén dinamika, az ileum mikrocirkuláció és a máj mitokondriális respiráció vizsgálata mellett. Az ETB-R agonizmus ellensúlyozta a szeptikus hipotenziót, míg az ETA-R antagonista javította a mikrokeringést, valamint az oxigéndinamikát. A kombinált kezelés hatékonyan egyesítette a kezelések kedvező hatásait. A 3. tanulmányban a kinurénsav (KYNA) hatásaira fókuszáltunk, amely triptofán katabolizmus kinurenin útvonalának metabolitja és számos gyulladásos modellben pleiotróp sejtprotektív hatásúnak bizonyult. A szeptikus állatokat a szepszis indukciót követő 16. és 22. óránál fiziológiás sóoldattal, vagy KYNA-val, illetve annak szintetikus analógjával, SZR-72-vel kezeltük. Megállapítottuk, hogy az SZR-72-vel történő kezelés közvetlenül képes modulálni a mitokondriális respirációt, míg a KYNA terápia hatékonyan javította a mikrokeringést. Összefoglalva eredményeinket, az ET-R célzott, valamint a KYNA-val vagy a szintetikus SZR-72 analóggal végzett terápiák hatékony, új terápiás eszközök lehetnek a szepszis során károsodott mikrokeringés és a mitokondriális respiráció szimultán reszuszcitációjára. A kompartmentalizáció ellenére a mikrokeringési és a mitokondriális funkciók fiziológiás körülmények között egymáshoz szorosan kapcsoltak. A két mechanizmus közös nevezője feltételezhetően a kapilláris-mitokondriális oxigéngradiens, amely a szeptikus mitokondriális működés meghatározó tényezője lehet. A mikrokeringést célzó reszuszcitációs terápiák hatékonysága a szubcelluláris oxigénfogyasztás és energiatermelés szintjén is megnyilvánulhat, így ezek a kezelési stratégiák a szeptikus mikrokeringési és mitokondriális folyamatok befolyásolása révén, új terápiás lehetőségeket kínálhatnak a szeptikus betegek kezelésére.