Advanced analytical strategies for the determination of elemental impurities and titanium dioxide in pharmaceutical products using ICP-MS based techniques

Stratégies analytiques pour la détermination des impuretés élémentaires et du dioxyde de titane dans des produits pharmaceutiques par des techniques basées sur l'ICP-MS Le contrôle des impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques représente un volet fondamental de la sécurité médicamenteuse, renforcé par la mise en œuvre de directives internationales telles que celles du Conseil International d'Harmonisation (ICH) et de la Pharmacopée des États-Unis (chapitres <232>/<233>). Cette thèse s'attache à examiner les défis analytiques liés à la quantification et à la caractérisation précises de 24 impuretés élémentaires ainsi que du dioxyde de titane (TiO₂) dans des formulations pharmaceutiques. Trois techniques complémentaires fondées sur l'ICP-MS ,ICP-MS, LA-ICP-MS et spICP-MS ont été développées, optimisées et appliquées afin d'étudier à la fois les concentrations élémentaires et les formes particulaires de TiO₂ dans des médicaments solides oraux.Une méthode sensible et fiable par ICP-MS a d'abord été élaborée en utilisant des plans d'expériences pour optimiser l'étape de préparation des échantillons. La quantification des éléments par addition standard combinée à la dilution isotopique a été évaluée, et il a été démontré que ces approches permettent de corriger efficacement les effets de matrice et d'assurer une mesure robuste dans différentes formulations pharmaceutiques. L'application à dix médicaments commerciaux a confirmé la large applicabilité de cette méthode, et une étude complémentaire a permis d'identifier les sources potentielles de certaines impuretés élémentaires détectées.Une approche directe en phase solide par ablation laser couplée à l'ICP-MS (LA-ICP-MS) a ensuite été mise en place pour quantifier et cartographier la distribution spatiale des impuretés élémentaires et du titane dans des comprimés enrobés et non enrobés. Des étalons à matrice adaptée ont été préparés afin d'assurer la fiabilité de la calibration, et une normalisation au ^13C a été utilisée pour améliorer la correction du signal et la résolution spatiale.Enfin, une méthode par ICP-MS en mode particule unique (spICP-MS) a été développée et validée pour la caractérisation des particules de TiO₂ dans les produits pharmaceutiques. L'optimisation des conditions de dispersion des particules a permis de quantifier la fraction nanométrique et de déterminer les distributions de taille. L'application à plusieurs formulations commerciales a mis en évidence une variabilité notable du contenu entre échantillons, et la présence de TiO₂ sous forme nanoparticulaire (taille < 100 nm) a été observée dans l'ensemble des échantillons étudiés, avec une proportion comprise entre 4 % et 25 %.Dans leur globalité, ces travaux soulignent l'importance d'intégrer des stratégies de calibration avancées et de recourir à plusieurs approches analytiques afin de répondre aux exigences réglementaires et toxicologiques croissantes concernant les impuretés élémentaires et les nanomatériaux dans les médicaments. Ils contribuent au développement de méthodologies fiables pour l'analyse de routine et apportent un éclairage sur la dimension particulaire d'excipients tels que le TiO₂, anticipant ainsi les évolutions réglementaires futures.