Implication de TXNIP endothéliale dans la protection vasculaire lors de troubles métaboliques dans un contexte de vieillissement et conséquences dans l'accident vasculaire cérébral ischémique

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent la 2ème cause d'invalidité et de mortalité dans le monde et touchent majoritairement les personnes âgées. Pour les AVC ischémiques, les stratégies de recanalisation pharmacologique ou mécanique sont les seules qui ont été approuvées mais aucune stratégie protectrice n'est disponible à ce jour. La Thioredoxin Interacting Protein (TXNIP), un inhibiteur endogène de la thioredoxine, a été identifiée comme une cible intéressante puisqu'elle est augmentée dans le vieillissement, le stress oxydant et l'ischémie cérébrale (IC). La délétion endothéliale de TXNIP protège de la dysfonction endothéliale et du défaut de revascularisation post-ischémique induit par un stress métabolique à la suite d'une ischémie de la patte chez la souris. L'objectif de cette thèse est de comprendre le rôle de TXNIP endothéliale dans la revascularisation dans un contexte de stress métabolique via l'étude in vitro des mécanismes et des acteurs mis en jeu ; et de proposer l'utilisation de siRNA anti-TXNIP pour prévenir et protéger des effets délétères induits par l'IC dans un contexte de perturbations métaboliques in vivo. Les principaux résultats de ce travail sont que : 1) la délétion endothéliale de TXNIP protège de l'augmentation de sécrétion de facteurs pro-inflammatoires induits par le stress métabolique dans les ECFC et les hCMEC/D3 ; 2) la délétion endothéliale de TXNIP protège du recrutement des polynucléaires neutrophiles induits par le stress métabolique dans les ECFC ; 3) les troubles métaboliques induit par un régime gras semblent augmenter la dégénérescence neuronale à la suite d'une IC cependant le modèle ne semble pas assez sévère ; 4) dans ce contexte, la stratégie thérapeutique siRNA anti-TXNIP utilisée ne semble pas modifier les effets délétères induits par les perturbations métaboliques à la suite d'une IC. En conclusion, même si la sévérité du modèle in vivo doit être revue pour poursuivre les études, TXNIP reste une cible intéressante dans l'ischémie cérébrale.