Iminosugar C-glycosides as new NAMPT inhibitors and anti-cancer agents

C-glycosides d'iminosucres : nouveaux inhibiteurs de NAMPT et anticancéreux La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Le NAD+ est un cofacteur dans de multiples réactions redox liées à la production d'énergie cellulaire et est également utilisé comme substrat par des enzymes impliquées dans la régulation de fonctions importantes, notamment le métabolisme énergétique, la réparation de l'ADN, l'apoptose, l'inflammation et l'expression des gènes. NAMPT est une glycosyltransférase impliquée dans la première étape de réaction de la voie dite de récupération, où le nicotinamide (NAM) génère du NAD+. La biosynthèse du NAD+ dépend de différentes voies métaboliques, mais la voie de récupération représente la principale voie de biosynthèse du NAD+. De plus, NAMPT est fréquemment sur-exprimée dans le cancer où il contribue au métabolisme des cellules cancéreuses. Dans l'ensemble, étant donné que de nombreuses cellules cancéreuses dépendent fortement de l'activité NAMPT pour leur prolifération, NAMPT représente une cible intéressante dans la recherche sur le cancer. Au cours des dernières années, plusieurs composés ont été identifiés comme de puissants inhibiteurs de NAMPT avec une forte activité anticancéreuse. Les inhibiteurs de NAMPT (FK866 et CHS828), découverts au début des années 2000, ont montré une activité anticancéreuse en appauvrissant les niveaux de NAD+ et d'ATP et ont atteint respectivement la phase II et la phase I des essais cliniques. Malheureusement, ces essais ont été interrompus en raison d'une activité antitumorale limitée et de problèmes de toxicité, principalement thrombocytopénie et toxicité gastro-intestinale. Au cours des 20 dernières années, de nombreux inhibiteurs ont été conçus sur la base d'un modèle pharmacophore unique.Cette thèse de doctorat vise à découvrir une série d'inhibiteurs de NAMPT de "nouvelle génération" qui présentent un meilleur profil de solubilité et une conception chimique différente de celle proposée précédemment. Nous nous sommes concentrés sur la conception de nouveaux inhibiteurs de NAMPT dans le but d'imiter l'état de transition formé dans l'étape déterminante de la vitesse de glycosylation catalysé par l'enzyme. En tant que nouvel inhibiteur potentiel de NAMPT, nous avons conçu et synthétisé des C-iminofuranosides liés par le carbone anomérique à une unité qui ressemble étroitement au FK866. L'iminofuranoside doit imiter le fragment ribosyle, le substrat naturel de l'enzyme. De plus, la conjugaison avec une structure hautement hydrophile comme un iminosucre, pourrait améliorer la solubilité et les propriétés pharmacocinétiques de ces inhibiteurs potentiels. Nous avons préparé 10 nouveaux dérivés d'aryle β-D-iminoribitol en utilisant une méthode énantiosélective et diastéréosélective catalysée par la L-proline. Pour comparer si l'iminosucre offrait un avantage dans l'inhibition de NAMPT, les molécules correspondantes sans l'iminosucre attaché ont également été synthétisées. En parallèle, nous avons réalisé la synthèse de 14 inhibiteurs de NAMPT qui suivent le modèle pharmacophore. Pour tous les composés, l'activité inhibitrice in vitro a été évaluée en réalisant des tests enzymatiques avec NAMPT et des dosages biologiques avec une lignée cellulaire de cancer du pancréas humain, MiaPaca-2. Nous avons constaté que 3 produits contenant l'unité iminosucre ont une activité inhibitrice modérée (gamme micromolaire) vis-à-vis de l'enzyme et des cellules. De la comparaison avec les molécules correspondantes sans l'iminosucre attaché, nous avons conclu que sa présence n'influence pas négativement l'activité et, dans certains cas, l'améliore légèrement. De plus, l'un des composés suivant le modèle pharmacophore a été identifié comme ayant une forte activité inhibitrice enzymatique et cellulaire, comparable à celle observée pour FK866.