Secretion of neurotoxic vesicles by muscle cells of ALS patients

Sécrétion de vésicules neurotoxiques par les cellules musculaires de patients atteints de la SLA A ce jour, les causes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ne sont pas connues et il n’existe aucun remède. L’implication du muscle dans la pathogénèse de la SLA est toujours controversée, néanmoins il a été démontré qu’il existe une atteinte axonale distale primaire à l’apparition des premiers symptômes de la SLA. De plus, plusieurs données de la littérature suggèrent une perturbation de la voie de biogénèse et de sécrétion des exosomes chez certains patients atteints de forme mono-génique de la SLA. Sachant que le muscle squelettique peut être une source d’exosomes, nous émettons l’hypothèse que le muscle pourrait contribuer à la toxicité de l’environnement des motoneurones, à leur dégénérescence et donc à la pathogénèse de la SLA. J’ai donc étudié au cours de ma thèse la sécrétion d’exosomes par les cellules musculaires de patients sporadiques SLA et leurs rôles dans la SLA. Dans un premier temps, nous avons observé l’existence d’une signature associée à la SLA dans l’ensemble des cellules musculaires analysées, avec une accumulation et sursécrétion d’exosomes. Ces exosomes musculaires de patients SLA étaient toxiques pour les motoneurones dérivés d’iPSCs, induisant une réduction du nombre de branchements, une diminution de la longueur des neurites et une mort des motoneurones. Nous avons ensuite observé que les exosomes ALS contenaient la protéine FUS et d’autres protéines impliquées dans le transport et la maturation des RNAs. Or, le traitement des motoneurones avec des exosomes musculaire SLA induisait une accumulation de RNA dans leurs noyaux. Enfin, nous avons observé que la toxicité des exosomes SLA était dépendante du niveau d’expression de FUS de la cellule réceptrice. En effet, la toxicité des exosomes SLA était exacerbée lorsque FUS était surexprimé dans la cellule réceptrice et était diminuée lorsque l’expression de FUS était éteinte. Or les motoneurones présentent un niveau d’expression de FUS supérieur aux cellules musculaires, suggérant leur sensibilité accrue aux exosomes musculaires SLA. Ensemble ces données suggèrent une implication du muscle dans la dégénérescence des neurones moteurs de patients SLA.